藥品名稱

商品名：美羅華 通用名：利妥昔單抗注射液

成份

本品主要成份為利妥昔單抗。 本藥除活性成份外，尚含有以下非活性成份：枸櫞酸鈉，聚山梨醇酯80，氯化鈉和注射用水。本藥為無色澄清液體，貯存于無菌，無防腐劑，無致熱原的單劑瓶中。

性狀

本品為淡黃色澄明液體，無異物，絮狀物及沉淀。

藥理作用

利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細胞，但在造血干細胞，后B細胞，正常血漿細胞，或其他正常組織中不存在。該抗原表達于95％以上的B淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結(jié)合后，CD20不被內(nèi)在化或從細胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環(huán)，因此，也就不會與抗體競爭性結(jié)合。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細胞溶解的免疫反應(yīng)。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)。此外，體外研究證明，利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細胞對一些化療藥的細胞毒性敏感。

藥代動力學(xué)

給病人每平方米體表面積125mg，250mg，或375mg的本藥靜脈滴注，每周1次，共4次，病人的血清抗體濃度隨劑量的增加而增加。在給予每平方米體表面積375mg的病人中，在第一次滴注后，利妥昔單抗的平均血清半衰期為68.1小時，最大濃度為238.7ug/mL，平均血漿清除率為0.0459L/hr。在第四次滴注后，平均血清半衰期，最大濃度和血漿清除率分別是189.9小時，480.7ug/mL和0.0145L/hr。此外，利妥昔單抗的血清濃度在緩解病人中的增高具有統(tǒng)計學(xué)意義，其典型意義是在3-6個月后仍可測到利妥昔單抗。在第一次給藥后，中位外周B淋巴細胞數(shù)明顯降低至正常水平以下，6個月后開始恢復(fù)，在治療完成的9-12個月后恢復(fù)正常水平。

適應(yīng)癥

適用于復(fù)發(fā)或化療抵抗性B淋巴細胞型的非何杰金氏淋巴瘤的病人。

用法用量

成人作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375mg，靜脈給入，每周1次，共4次，并適合門診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。 推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達400mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可達到400mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。 兒童本藥在兒童中應(yīng)用的安全性和療效尚未確定。

不良反應(yīng)

臨床試驗中觀察到以下副作用。這些病人大多數(shù)曾接受過多種治療而且預(yù)后較差，這里所列的副作用不一定與使用本藥治療有關(guān)。 滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時，通常在2個小時內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。 少數(shù)病人發(fā)生出血性副作用，常常是輕微和可逆性的。嚴重的血小板減少和中性粒細胞減少的發(fā)生率為1.8％，嚴重貧血的發(fā)生率為1.4％。 盡管本藥可誘發(fā)B淋巴細胞的清除，并與血清免疫蛋白減少有關(guān)，但在病人中，感染的發(fā)生率并不比預(yù)期的高，嚴重感染的發(fā)生明顯少于傳統(tǒng)化療。在治療期間及治療后1年內(nèi)，病人中的感染發(fā)生率分別為17％和12％，這些感染是常見的，非機會致病菌感染，而且是輕微的。 本藥單一治療在臨床上并未引起明顯的肝腎毒性，僅觀察到肝功能參數(shù)的輕微、暫時上升。發(fā)生1％以上的副反應(yīng)如下： 全身反應(yīng)：腹痛，背痛，胸痛，頸部痛，不適，腹脹，滴注部位疼痛。 心血管系統(tǒng)：高血壓，心動過緩，心動過速，體位性低血壓，血管擴張。 胃腸道：腹瀉，消化不良，厭食。 血液和淋巴系統(tǒng)：白細胞減少，淋巴結(jié)病。 代謝和營養(yǎng)紊亂：高血糖，周圍性水腫。LDH增高，水腫，體重減輕，面部水腫，低血鈣，尿酸升高。 肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，肌痛，骨痛，張力過高。 神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈，焦慮，抑郁，感覺異常，躁動，失眠，緊張，嗜睡，神經(jīng)炎。 呼吸道：咳嗽，哮喘，喉痙攣。 皮膚及附件：盜汗，出汗，皮膚干燥。 特殊感覺：淚腺分泌紊亂，耳痛，味覺障礙。 泌尿生殖系統(tǒng)：排尿困難，血尿。 其他的少于1％病人發(fā)生的嚴重副作用如下：凝血功能紊亂；肌酸磷酸激酶增加，高血鈣；自發(fā)性骨折；皮膚腫瘤復(fù)發(fā)。

禁忌

禁用于已知對該產(chǎn)品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人。哺乳期婦女、兒童。

注意事項

在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過暫時性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險性可能會增高。此時應(yīng)當暫時停止使用本藥滴注，并給予止痛劑、抗過敏藥，或必要時靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴張藥，癥狀均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護。 病人在靜脈給予蛋白制品治療時，可能會發(fā)生過敏樣或高敏感性反應(yīng)。若用本藥時發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)給予抗過敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。 對中性白細胞數(shù)少于1.5x109/L和/或血小板數(shù)少于75x109/L的病人，使用該藥要謹慎，因為這類病人的臨床用藥經(jīng)驗有限。在本藥治療期間，應(yīng)注意定期觀察全血細胞數(shù)，包括血小板數(shù)。 對駕駛和操作機器能力的影響：現(xiàn)今仍不知道利妥昔單抗是否對駕駛和操作機器能力有影響，但迄今為止有關(guān)藥理作用和副作用的報道并未表明有這樣的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未進行利妥昔單抗的動物生殖毒理學(xué)研究，也不知道本藥治療對孕婦的胎兒是否有損害，以及是否會影響孕婦的生育功能。但是已知免疫球蛋白lgG能通過胎盤屏障，故除非其可能的好處超過潛在的危險，本藥不應(yīng)用于孕婦。育齡婦女在使用本藥治療的12個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施?，F(xiàn)今仍不知道利妥昔單抗是否會被分泌到乳汁中。但是因母體lgG能被分泌到母乳中，故本藥不應(yīng)用于哺乳期婦女。

藥物相互作用

目前尚未見本藥與其他藥物相互作用的報道。當病人存在人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)滴度時，若使用其他診斷或治療性單克隆抗體，會產(chǎn)生過敏或高敏反應(yīng)。

藥物過量

尚無人體過量使用的臨床實驗經(jīng)驗，尚無實驗單一劑量超過每平方米500mg的用法。

用藥須知

在無菌條件下抽取需要量的本藥，將其稀釋于含無菌、無致熱原的0.9％的生理鹽水或5％葡萄糖溶液中，制成濃度為14mg/mL的利妥昔單抗液體，輕輕顛倒輸液袋以混合溶液并防止起泡沫。因產(chǎn)品不含抗微生物防腐劑和抑菌劑，故必須采用無菌技術(shù)。胃腸外給藥，在給藥前應(yīng)肉眼檢查有無顆?；蜃兩Ｔ诒舅幒途勐纫蚁?、聚乙烯袋及輸液裝置間未發(fā)現(xiàn)配伍禁忌。

貯藏

瓶裝制劑應(yīng)保存于2-8°C，未稀釋的藥瓶應(yīng)避光。配置好的本藥液體，室溫可存放12小時。如配置好的液體不能立即使用，在未受室溫影響其穩(wěn)定性時，將其存放于冰箱中(2-8°C)，可保存24小時。

規(guī)格

500mg/50ml

有效期

30個月。

批準文號

國藥準字J20080053

生產(chǎn)企業(yè)

F.Hoffmann-LaRocheLtd. 豪夫邁-羅氏公司